Seth Macfarlane är helt klart mest känd för sin spektakulära serie the family guy. Serien handlar om en nästan helt vanlig familj i en fiktiv stad vid namn Quahog. Familjen består av mannen i hushållet, Peter Griffin, frun Louise Griffin, de tre barnen Chris, Meg och Stewie och sist men inte minst deras talande hund Brian. Serien har fått väldigt mycket kritik under tiden den har sänts för att den skulle vara för lik en annan serie vid namn the simpsons, som också den bygger på en lite udda familjs äventyr och historier.
Serien är som sagt skapad av Seth Macfarlane åt the Fox Broadcasting Company. Serien har många kännetecken så som små korta scener för bihandlingar och driver mycket med den amerikanska kulturen och mentaliteten. Seth kom på ideen till att skapa family guy när han arbetade på två av sina första filmer, The life of Larry och Larry & Steve. Man kan se stora likheter mellan karaktärerna i de två produktionerna.
Hela serien startade med ett kort avsnitt på enbart 7 minuter som Seth Macfarlane använde för att övertala Fox att sända programmet. Detta var så tidigt som 1998 och serien sändes på fox fram till och med 2001 då bolaget bestämde sig för att lägga ner den, och då hade det enbart hunnit producerats 3 säsonger. Det stod still några år tills Adult Swin tog upp serien igen efter att den under sin frånvaro på tv:n sålt många dvder. Detta var 2004 och serien har fortsatt utan avbrott sedan dess, och är nu uppe i hela 11 säsonger.
Family Guy har haft väldigt många specialavsnitt med teman, där det största är Star Wars, där det har gjorts avsnitt för varje av de tre första filmerna. Family guys triologi heter dock Laugh it up, fuzzball: the family guy triologi.
År 2008 började en produktion av en långfilm baserad på karaktärerna i family guy och seth macfarlane har sedan dess arbetat på att skapa denna film. Flera så kallade ”spinn offs” har gjort från serien som till exempel the cleveland show som bara handlar om karaktären cleveland från family guy.
Mycket av de tidigaste avsnitten av family guy snurrade kring hur deras minsta barn, Stewie Griffin har planer att antingen ta över världen eller mörda Louise, då han är något av ett ont geni. Stewie är något felplacerad i familjen då han till skillnad från alla andra medlemmar är för det första smart och dessutom talar med en brittisk dialekt. Efter några säsonger bestämde sig Seth Macfarlane tillsammans med sitt produktionsteam att det blev för många upprepningar och beslöt att börja nästkommande säsong med en omgjord stewie och fokusera mer på andra.
Serien har varit med på flertalet galor och har fått hela 12 nomineringar till Emmys showtime award och 11 till Annie award. Serien vann totalt sex stycken av dessa, tre från varje. Serien blev 2009 nominerad för ”outstanding comedy series” och är därför den första animerade serien att bli det sedan the flintstones år 1961.